Antivirales para COVID-19. ¿Existe algo más que remdesivir, molnupiravir y nirmatrelvir?

Resumen

Estimado editor Desde las primeras descripciones de antivirales directos para combatir la infección por Sars Cov2, como lo fueron remdesivir, molnupiravir y nirmatrelvir, que se lograron posicionar con diversos índices de eficacia, actualmente existe preocupación ya que algunos antivirales están perdiendo utilidad frente a las nuevas cepas de Ómicron, mencionándose incluso refractariedad de los cuadros con algunos antivirales y a la vez destacando su participación en casos del ahora llamado LongCOVID. Actualmente, por fortuna, existen otros agentes bajo investigación que prometen ser una respuesta a esta problemática y los más destacados son: Ensitrelvir: Es un inhibidor de proteasa de molécula pequeña no covalente, no peptídico y biodisponible por vía oral como un tratamiento potencial para el SARS-CoV-2. Ensitrelvir escinde el sitio activo de la proteasa similar a 3C (3CL pro), que se conserva en las variantes y subvariantes del SARS-CoV-2, sin proteasa de células humanas con una especificidad similar. demuestra una fuerte actividad antiviral in vitro contra las subvariantes BA.4 y BA.5 de SARS-CoV-2 Ómicron, que han impulsado nuevas oleadas de infección a lo largo de 2022, lo que sugiere una posible opción terapéutica para pacientes con COVID-19[1]. Favipiravir: Favipiravir es un profármaco del nucleótido de purina favipiravir ribofuranosil-5’-trifosfato, el agente activo inhibe la ARN polimerasa, deteniendo la replicación viral, también induce el aclaramiento viral a los 7 días y contribuye a la mejoría clínica a los 14 días. Los resultados indicaron que favipiravir tiene una gran posibilidad de tratar la COVID-19, especialmente en pacientes con enfermedad leve a moderada. Un metaanálisis no reveló ninguna diferencia significativa entre la intervención y el comparador en la tasa de mortalidad (OR 1,11, IC del 95% 0,64-1. 94) y requerimiento de ventilación mecánica (OR 0,50, IC 95% 0,13-1,95). No hay una diferencia significativa en la tasa de mortalidad y el requisito de ventilación mecánica entre el tratamiento con Favipiravir y el estándar de atención en pacientes con COVID-19 moderado y grave [2] [3].   Bemnifosbuvir: El bemnifosbuvir (AT 511) se dirige a la polimerasa de ARN viral, lo que provoca la terminación de la síntesis de ARN y la inhibición de la replicación viral. se observó una reducción del 71% en la hospitalización (2,9% frente al 10%) (p=0,047, sin ajustar, exploratorio) en el brazo de bemnifosbuvir (n=137) frente al placebo (n=70). No hubo muertes en el ensayo. Bemnifosbuvir conserva la actividad antiviral contra la subvariante de Ómicron in vitro: se ha demostrado que AT-511, la base libre de bemnifosbuvir, es un potente inhibidor del SARS-CoV-2 in vitro. Los nuevos resultados demostraron que AT-511 retuvo una potente actividad antiviral contra la variante Ómicron BA.2 del SARS-CoV-2. AT-511 ha demostrado previamente una potente actividad antiviral in vitro contra variantes preocupantes y/o de interés, incluidas Alpha, Beta, Gamma, Épsilon, Delta y Ómicron BA.1[4]. Novaferon: una nueva proteína recombinante de interferón (IFN)-α, con actividad antiviral contra el síndrome respiratorio agudo severo ancestral coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la variante Ómicron in vitro. Además, el pretratamiento de cultivos Vero con Nova redujo la replicación del SARS-CoV- 2. En general, estos datos sugirieron que Nova es un candidato potencial para el manejo de COVID-19 y podría ser digno de más estudios in vivo y ensayos clínicos [5]. Emvododstat: es un fármaco con efecto dual, antiviral y antiinflamatorio, siendo un potente inhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), la enzima limitante de la velocidad de la vía de biosíntesis de nucleótidos de pirimidina de novo. En cultivo de tejidos, PTC299 manifiesta una inhibición robusta, dependiente de la dosis y dependiente de DHODH de la replicación del SARS-COV-2. De acuerdo con los requisitos conocidos de DHODH para la producción de citocinas inmunomoduladoras, PTC299 inhibió la producción de interleucina (IL)-6, IL-17A (también llamada IL-17), IL-17 F y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en modelos de cultivo de tejidos. La combinación de actividad anti-SARS-CoV-2, actividad inhibidora de citoquinas y perfiles farmacocinéticos y de seguridad humanos favorables previamente establecidos hacen que PTC299 sea un tratamiento prometedor para COVID-19 [6] AT 527: El análogo de guanosina AT-527 representa un candidato prometedor contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus tipo 2 (SARS-CoV-2). AT-527 entró recientemente en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de COVID-19. Una vez en las células, AT-527 se convierte en su forma de trifosfato, AT-9010, que presumiblemente se dirige a la polimerasa de ARN dependiente de ARN viral (RdRp, nsp12), para su incorporación en el ARN viral, impide la correcta alineación del NTP entrante, en este caso un segundo AT-9010, lo que provoca la terminación inmediata de la síntesis de ARN. El mecanismo de acción dual de AT-527 en los sitios activos de RdRp y NiRAN representa una vía de investigación prometedora contra COVID-19[7]. Como se puede apreciar existen aún diversos antivirales, algunos incluso con propiedades duales, que podrían en un futuro ayudar al control total de la pandemia que nos asola hoy día y que, pese a ello, aún podemos tener esperanzas en la investigación de antivirales que promete ser un aliado en el control de las nuevas cepas de ómicron que intentar burlar a los primeros antivirales disponibles.   Conflicto de intereses El autor declara no tener conflicto de interés, en relación al presente artículo   Referencias [1] McCarthy MW. Ensitrelvir as a Potential Treatment for COVID-19. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2022 Dec;23(18):1995-8. [2] Manabe T, Kambayashi D, Akatsu H, Kudo K. Favipiravir for the Treatment of Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Infectious Diseases. 2021 Dec;21(1):489. [3] Özlüçen B, Kozan ç, Akcan RE, Kalender M, Yaprak D, Peltek ˙IB, et al. Effectiveness of Favipiravir in COVID-19: A Live Systematic Review. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2021 Dec;40(12):2575-83. [4] Shannon A, Fattorini V, Sama B, Selisko B, Feracci M, Falcou C, et al. A Dual Mechanism of Action of AT-527 against SARS-CoV-2 Polymerase. Nature Communications. 2022 Feb;13(1):621. [5] Ye F, Huang B, Zhao L, Deng Y, Ren J, Tan W. Novaferon Effectively Inhibits Ancestral SARS-CoV-2 and Omicron Variant in Vitro, 2022. China CDC Weekly. 2022 Jun;4(23):509-12. [6] Luban J, Sattler RA, M¨uhlberger E, Graci JD, Cao L, Weetall M, et al. The DHODH Inhibitor PTC299 Arrests SARS-CoV-2 Replication and Suppresses Induction of Inflammatory Cytokines. Virus Research. 2021 Jan;292:198246. [7] Good SS, Westover J, Jung KH, Zhou XJ, Moussa A, La Colla P, et al. AT-527, a Double Prodrug of a Guanosine Nucleotide Analog, Is a Potent Inhibitor of SARSCoV- 2 In Vitro and a Promising Oral Antiviral for Treatment of COVID-19. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2021 Mar;65(4):e02479-20.